Après quatre décennies de recherche universitaire classique, une fois à la retraite, je me suis orienté vers la recherche appliquée en 2011 et je passe brièvement en revue ci-dessous les aspects et la complexité de cette transition.
« Il n’y a pas de recherche appliquée, mais des applications de la science fondamentale » : cette célèbre citation de Pasteur est certes vraie, mais pas si facile à mettre en pratique. Elle échoue souvent en raison de l’énorme complexité de ce passage en termes de conditions, d’objectifs, d’implications et de la difficulté à abandonner la pensée académique au profit d’une approche dédiée au développement de traitements novateurs. Pour réussir dans cette entreprise, il est indispensable de s’appuyer sur des fondements conceptuels solides capables d’étayer les objectifs thérapeutiques. Dans mon cas, ce lien peut se résumer en trois mots : le neurotransmetteur GABA, le développement cérébral et les troubles cérébraux d’origine fœtale.
Très tôt – dès 1989 –, après avoir été nommé à la tête d’une grande unité de l’INSERM dans une maternité, nous avons découvert que le neurotransmetteur inhibiteur GABA excite les neurones immatures en raison de niveaux intracellulaires intrinsèquement élevés de chlorure. Ce fameux « glissement du GABA » a ensuite été confirmé chez toutes les espèces animales, des insectes aux mammifères en passant par l’homme, indiquant qu’il s’est conservé tout au long de l’évolution, ce qui rend le sujet passionnant et extrêmement stimulant. Parallèlement, en travaillant sur les épilepsies, nous avons découvert les mécanismes sous-jacents au célèbre dicton « les crises engendrent des crises » via un phénomène de plasticité réactive avec la formation de nouvelles connexions synaptiques aberrantes qui génèrent des crises. Ces deux observations apparemment sans rapport vont inconsciemment orienter le passage vers la science privée.
Il s’est avéré que dans de nombreux troubles cérébraux – notamment l’autisme, les épilepsies, le syndrome de l’X fragile, le syndrome de Rett, mais aussi la maladie de Parkinson ou d’Alzheimer, les traumatismes crâniens, les infarctus cérébrovasculaires, les douleurs chroniques et divers cancers, y compris les tumeurs cérébrales –, il existe un renversement de tendance, comme si les troubles cérébraux constituaient un retour à l’immaturité, les neurones dotés de caractéristiques immatures générant des schémas aberrants qui perturbent les schémas comportementaux pertinents.
Le concept de « Checkpoint », développé avec mon collègue Nick Spitzer (TINS 2010), suggère que l’information génétique interagit avec l’activité et les signaux environnementaux pour diriger le développement cérébral ; rien n’est automatisé. Le concept de « Neuroarchéologie » que j’ai développé (TINS 2008) suggère que les neurones conservent des caractéristiques immatures à la suite d’agressions in utero qui constituent la cause finale du trouble. Il n’y a donc pas de lien direct entre l’atteinte et les séquelles délétères ; les traitements doivent reposer sur des agents capables de bloquer sélectivement les schémas immatures, mais pas ceux des adultes. Il est rapidement apparu que, dans de nombreux troubles, une activité excessive d’un cotransporteur bien connu appelé NKCC1 entraîne des taux élevés de (Cl–)I et de GABA excitateur. D’où la nécessité d’utiliser un inhibiteur de ce cotransporteur pour rétablir de faibles taux de (Cl–)I et les actions inhibitrices du GABA.
Les étapes suivantes étaient conceptuellement simples mais très difficiles à mettre en pratique ; elles impliquaient d’apprendre l’approche pharmaceutique des traitements, avec la nécessité de s’appuyer sur des avocats, des experts en brevets et en développement de médicaments, etc. Ce n’est pas un processus simple, qui nécessite des années pour éviter de commettre des erreurs importantes et acquérir la patience nécessaire pour mener des essais cliniques. Cela explique pourquoi cette transition échoue si souvent !
Malgré ces difficultés, nous avons été les premiers à démontrer que l’autisme trouve effectivement son origine in utero. En analysant par apprentissage automatique les données de maternité d’enfants autistes ou non, nous avons réussi à identifier dès la naissance les bébés qui seront ou non autistes plus tard, ce qui permet un recours précoce aux thérapies comportementales, qui sont en effet plus efficaces lorsqu’elles sont initiées tôt. Ce projet « Pelargos » est actuellement généralisé afin de faire de la France le 1er pays au monde où un tel pronostic précoce est possible.
Parallèlement, le traitement des enfants autistes à l’aide d’un inhibiteur de NKCC1 s’est avéré efficace lors d’essais à grande échelle (phase 2) menés auprès de plus de 1 050 enfants, chez lesquels le syndrome s’est atténué, et ce résultat a été validé par de nombreux essais réalisés dans différents pays. Une dernière phase 3 a échoué – ce qui était largement prévisible compte tenu de l’hétérogénéité du trouble. Grâce à une réanalyse des données par apprentissage automatique, nous avons identifié 30 à 40 % d’enfants répondant au traitement au sein même de cette phase 3 qui avait échoué ! Nous recherchons actuellement des fonds pour mener un essai final dont nous sommes convaincus qu’il permettra de traiter avec succès de nombreux enfants autistes. Quoi qu’il en soit, cela illustre l’importance de subdiviser les enfants autistes en populations présentant des caractéristiques cliniques similaires pour réussir dans les essais à grande échelle.
Plus récemment, j’ai acquis la conviction que les tumeurs cérébrales présentent des « problèmes » similaires. L’analyse directe de tissus frais prélevés sur des patients atteints de tumeurs cérébrales a révélé des taux élevés de (Cl–)I et des actions excitatrices du GABA. Des études parallèles publiées au cours des quatre dernières années ont montré que la tumeur établit des connexions synaptiques aberrantes – une forme de « plasticité réactive » – qui aggravent le syndrome et provoquent la rechute. Il est clair que le fait de cibler uniquement les cellules tumorales et non l’environnement ne peut aboutir, ce qui explique l’échec des outils immunologiques et plus récents visant à atténuer la gravité des signes cliniques associés et à augmenter de manière significative l’espérance de vie des patients. Nous avons donc testé les effets d’une combinaison composée de deux médicaments – l’un pour tuer les cellules tumorales (un agent antiparasitaire) et l’autre pour inhiber le NKCC1 et l’hyperactivité neuronale. Nous avons validé cette approche sur des résections chirurgicales du cerveau humain provenant de patients atteints de glioblastome, de gliome ou de métastases cérébrales.
En résumé, un solide bagage conceptuel est essentiel pour réussir le passage de la science fondamentale à la science appliquée. Cette conclusion est importante compte tenu de la tendance, observée dans de nombreux pays, dont la France, chez les jeunes chercheurs à travailler dans ou à créer de nouvelles start-ups dédiées au développement de traitements innovants.
