Depuis l’identification, il y a une vingtaine d’années, d’une mutation génétique impliquée dans l’autisme par Thomas Bourgeron (Institut Pasteur) plusieurs centaines de mutations ont été suggérées intervenir dans ce syndrome. Le syndrome des Troubles du Spectre Autistique (TSA) a depuis été décrété comme étant un syndrome d’origine génétique ignorant le rôle majeur de l’environnement. Pourtant malgré les promesses réitérées, et sauf erreur de ma part, rien ne semble poindre à l’horizon malgré une approche considérée prioritaire et bien soutenue depuis longtemps. Ce qui n’est pas étonnant pour plusieurs raisons :
- L’identification de mutations génétiques est basée sur des techniques critiquables à maintes égards (les jumeaux et le GWAS) comme nous l’avons expliqué avec mon collègue Ertiene Danchin, dans un article publié fin 2025 et relaté dans mon blog et des articles d’experts en génétique humaine (voir aussi Génin and Clerget-Darpoux 2015 – Robette, Génin, and Clerget-Darpoux 2022)
- Les TSAs « naissent » in utéro comme nous l’avons démontré il y a 5 ans. Analysant à postériori par Machine Learning les données recueillies dans les maternités (plus de 150 paramètres non génétiques) nous pouvons identifier à la naissance quasiment la moitié des bébés qui seront autistes et tous ceux qui ne le seront pas (Caly et al. 2021). Ce projet Pelargos – en cours de validation dans 5-6 CHUs /maternités -est une 1ère mondiale et va permettre s’il est validé de commencer tôt les techniques comportementales qui sont d’autant plus efficaces qu’elles sont utilisées tôt. Les paramètres qui permettent d’identifier dès la naissance les bébés qui seront autistes aident à mieux comprendre comment naît le syndrome.
- Des approches expérimentales convergent pour suggérer l’absence de relations directes entre une mutation génétique et le syndrome. En effet, toute altération de la maturation se traduit par des ensembles neuronaux aberrants qui sont la cause directe et finale des séquelles. Ils sont aussi la cible logique de traitements susceptibles de bloquer leurs activités – une espèce de chirurgie pharmaceutique.
- Partant de cette approche, nous avons pu développer un traitement qui bloque ces activités aberrantes avec pas mal de succès. Nous avons commencé par 2 essais phase 2 montrant que la Bumétanide atténue les TSAs chez une bonne centaine d’enfants (Lemonnier et al. 2012)(Lemonnier et al. 2017). Ces essais ont été validé dans 5 essais similaires conduits dans différents pays avec des résultats quasiment identiques et de nombreux enfants suivant ce traitement (Xiao et al. 2024). Nous avons pu effectuer avec l’entreprise Servier un large essai phase 3 – destiné à mettre le produit sur le marché. Contre toute attente, celui-ci (couvrant toute la période pédiatrique de 2 à 18 ans) a échoué(Fuentes et al. 2023). Cependant, étant donné , l’extrême hétérogénéité des TSAs, nous avons réanalysé toutes ces données (>420 enfants recrutés en Australie, Brésil et plusieurs pays Européens) et découvert qu’effectivement de 30 à 40% des enfants ayant des critères cliniques précis répondent au traitement (Rabiei et al. 2026). En résumé, l’essai a échoué pas le traitement et un essai avec des critères d’inclusions restreints à ceux que nous avons identifié permettra un traitement valable pour un % significatif d’entre eux.
En conclusion, il est clair qu’en ignorant l’importance des évènements intra-utérins et en se basant sur une relation directe entre une mutation génétique et les TSAs, les promesses thérapeutiques génétiques de l’autisme risquent fort d’être vaines. En tout cas, nous serions ravis d’être infirmés car l’essentiel est d’apporter une aide à la souffrance des enfants autistes. Au-delà de cette conclusion, il est regrettable de constater la faiblesse conceptuelle de l’approche génétique qui ignore la maturation cérébrale et malgré ces promesses non tenues reste l’approche préférée des autorités scientifiques et des instances politiques. Pour traiter ce syndrome comme d’autres prenant leur naissance in utero, il faut étudier la biologie du développement et déterminer les modifications générées par tout événement pathologique y compris une mutation génétique. L’innovation vient toujours d’approches sortant des sentiers battus ! Dans mes prochains Posts je présenterai les différents paramètres environnementaux pendant la grossesse qui sont à l’origine des TSAs.
- SOURCES :
- Caly, Hugues, Hamed Rabiei, Perrine Coste-Mazeau, Sebastien Hantz, Sophie Alain, Jean Luc Eyraud, Thierry Chianea, et al. 2021. “Machine Learning Analysis of Pregnancy Data Enables Early Identification of a Subpopulation of Newborns with ASD.” Scientific Reports 11 (1): 1–14. https://doi.org/10.1038/s41598-021-86320-0.
- Fuentes, Joaquin, Mara Parellada, Christina Georgoula, Guiomar Oliveira, Stéphane Marret, Véronique Crutel, Cristina Albarran, et al. 2023. “Bumetanide Oral Solution for the Treatment of Children and Adolescents with Autism Spectrum Disorder: Results from Two Randomized Phase III Studies.” Autism Research, no. July: 1–14. https://doi.org/10.1002/aur.3005.
- Génin, Emmanuelle, and Françoise Clerget-Darpoux. 2015. “The Missing Heritability Paradigm: A Dramatic Resurgence of the GIGO Syndrome in Genetics.” Human Heredity 79 (1): 1–4. https://doi.org/10.1159/000370327.
- Lemonnier, E., N. Villeneuve, S. Sonie, S. Serret, A. Rosier, M. Roue, P. Brosset, et al. 2017. “Effects of Bumetanide on Neurobehavioral Function in Children and Adolescents with Autism Spectrum Disorders.” Translational Psychiatry 7: 1–9. https://doi.org/10.1038/tp.2017.10.
- Lemonnier, E, Degrez C., Phelep M., Tyzio R., Josse F., Grandgeorge M., Hadjikhani N., and Ben-Ari Y. 2012. “A Randomised Controlled Trial of Bumetanide in the Treatment of Autism in Children.” Translational Psychiatry.
- Rabiei, Hamed, Marilyn Begnis, Eric Lemonnier, and Yehezkel Ben-Ari. 2026. “Treating Autism with Bumetanide: Identification of Responders Using Q-Finder Machine Learning Algorithm.” Translational Psychiatry 16 (1). https://doi.org/10.1038/s41398-026-03848-3.
- Robette, Nicolas, Emmanuelle Génin, and Françoise Clerget-Darpoux. 2022. “Heritability: What’s the Point? What Is It Not for? A Human Genetics Perspective.” Genetica 150 (3–4): 199–208. https://doi.org/10.1007/s10709-022-00149-7.
- Xiao, Hong Li, Han Zhu, Jia Qi Jing, Si Jia Jia, Su Hong Yu, and Chang Jiang Yang. 2024. “Can Bumetanide Be a Miraculous Medicine for Autism Spectrum Disorder: Meta-Analysis Evidence from Randomized Controlled Trials.” Research in Autism Spectrum Disorders 114 (February): 102363. https://doi.org/10.1016/j.rasd.2024.102363.
