Yehezkel Ben-Ari

Des souris et des hommes : la recherche sur des modèles animaux permet de développer des traitements de maladies neurologiques et psychiatriques

Recherche fondamentale : En 1989, nous avons découvert que les neurones jeunes et adultes ont des activités électriques différentes et surtout des taux de chlore intracellulaires bien plus élevés chez les premiers que les seconds. Des taux de chlore intracellulaires élevés ont comme conséquence une baisse de l’inhibition cérébrale et une plus forte excitation. Cette situation est observée dans toutes les espèces animales et structures cérébrales étudiées, il s’agit donc d’une règle qui a été respectée au cours de l’évolution. Ces taux élevés de chlore sont requis pour la maturation cérébrale permettant/facilitant la croissance neuronale et la construction de réseaux de neurones. Ces taux doivent cependant baisser car dans le cerveau adulte cette excitation est potentiellement toxique, les neurones adultes étant vulnérables à cette excitation. Cependant, il s’avère ensuite que dans de nombreuses pathologies, il y a une espèce de retour en arrière avec de nouveaux des taux élevés de chlore. Cette modification pathologique est observée dans des très nombreuses pathologies et notamment le Troubles du Spectre Autistique (TSA) et d’une façon générale les désordres de la maturation cérébrale (syndrome de Rett, X fragile etc.). Le concept général de la Neuroarchéologie, proposé il y a 13 ans, suggère que les séquelles sont dues au fait de l’évènement pathologique initial, qu’il soit de nature génétique ou dû à l’environnement, dévie des processus majeurs de la maturation aboutissant à des neurones qui restent immatures. Ces ensembles de neurones immatures génèrent des activités qui perturbent le fonctionnement cérébral et sont donc la cause directe de la maladie. Du coup, les traitements basés sur la correction de la mutation génétique initiale seront vraisemblablement inefficaces car ne tenant pas compte de cette dynamique mais seulement des évènements initiaux. Par contre, des agents capables de bloquer sélectivement des activités immatures vont atténuer la sévérité des syndromes surtout s’ils sont entrepris tôt.

Des essais cliniques : La Bumétanide est une molécule qui réduit de façon efficace les taux intracellulaires de chlore et restore l’inhibition cérébrale. L’administration de Bumétanide chez les modèles animaux atténue la sévérité du désordre de la maturation cérébrale et certains types d’épilepsies infantiles. Il y a 10 ans, nous avons commencé des essais cliniques pour traiter le TSA avec cet agent. Au départ un essai en ouvert sur 5 patients avec des résultats positifs 1. Nous passons ensuite (2012) à un essai sur 54 enfants (3-11 ans) en double aveugle Bumétanide/Placébo. Celui-ci sera suivi d’un essai plus large (74 enfants, 2-18 ans, dans plusieurs centres spécialisés) de type Phase 2b avec des essais de plusieurs doses afin d’en choisir la plus adaptée. Nous avons observé des améliorations de l’interaction sociale et de l’agitation. Nos observations ont été confirmées par des essais indépendants utilisant la même dose sélectionnée et les mêmes durées : 2 essais en chine avec soit un groupe Hollandais soit un groupe Britannique 4,5. 2 autres essais ouverts confirment nos observations en Suède 9 et en Tunisie 10. De plus, le traitement s’avère efficace aussi pour la Tubéreuse de Bourneville (un syndrome d’origine génétique avec une symptomatologie autistique et des crises d’épilepsies) 7 et dans un case-report d’un enfant X-Fragile 8. Notre phase 2b été considérée comme suffisante pour effectuer une Phase 3 finale destine à demander une autorisation de mise sur le marché. Celle-ci est effectuée actuellement par l’entreprise Servier en collaboration avec Neurochlore -une startup crée dans ce but-.

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03715153?term=servier&cond=ASD&draw=2&rank=1

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03715166?term=servier&cond=ASD&draw=2&rank=2.

Ces essais sont importants car les autorités exigent le développement de formulations pédiatriques afin que tous les enfants puissent y avoir accès de façon sécure avec les bonnes doses (https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/reflection-paper-formulations-choice-paediatric-population). Si cette Phase 3 est réussie, la distribution du traitement sera autorisée. 

Conclusions : La recherche fondamentale peut fournir les indications requises pour développer des traitements de maladies résistantes aux médicaments, mais il est essentiel de baser cette recherche sur des concepts innovants. Malgré l’extraordinaire progrès des outils et approches génétiques, nous n’avons aucun traitement efficace pour la plupart des maladies du développement cérébral. La raison principale est les désordres de la maturation cérébrale naissent in-utéro et que l’événement inaugurant modifie la maturation cérébrale aboutissant à des réseaux restés immatures composés de neurones mal placés ou mal connectés qui restent immatures. Ne pas prendre en compte cette donnée et penser traiter ces désordres de la maturation cérébrale en voulant corriger l’erreur initiale ne va pas permettre d’atténuer ces séquelles. De plus, les essais cliniques exigés par les autorités sont cruciaux afin d’éviter des utilisations inappropriées des médicaments. Si notre essai Phase 3 réussi et les résultats sont approuvés par les autorités Européennes, le traitement sera validé et les médecins pourront le prescrire dans de bonnes conditions. 

Yehezkel Ben-Ari & Eric Lemonnier
Y B-A : CEO Neurochlore, Président de IBEN
E L : CHU Limoges

Références :

  1. Lemonnier, E. & Ben-Ari, Y. The diuretic bumetanide decreases autistic behaviour in five infants treated during 3 months with no side effects. Acta Paediatr. Int. J. Paediatr. 99, 1885–1888 (2010).
  2. Lemonnier, E. et al. A randomised controlled trial of bumetanide in the treatment of autism in children. Translational Psychiatry (2012).
  3. Lemonnier, E. et al. Effects of bumetanide on neurobehavioral function in children and adolescents with autism spectrum disorders. Transl. Psychiatry (2017) doi:10.1038/tp.2017.10.
  4. Zhang, L. et al. Symptom improvement in children with autism spectrum disorder following bumetanide administration is associated with decreased GABA/glutamate ratios. Transl. Psychiatry (2020) doi:10.1038/s41398-020-0692-2.
  5. Du, L. et al. A Pilot Study on the Combination of Applied Behavior Analysis and Bumetanide Treatment for Children with Autism. J. Child Adolesc. Psychopharmacol. 25, 585–588 (2015).
  6. D., M. van A. et al. Behavioural and Neurophysiological Outcomes of the Bumetanide in Autism Medication and Biomarker (BAMBI) Trial. Biol. Psychiatry (2019) doi:10.1016/j.biopsych.2019.03.235 LK 
  7. Van Andel, D. M. et al. Effects of bumetanide on neurodevelopmental impairments in patients with tuberous sclerosis complex: An open-label pilot study. Mol. Autism (2020) doi:10.1186/s13229-020-00335-4.
  8. Lemonnier, E. et al. Treating Fragile X syndrome with the diuretic bumetanide: A case report. Acta Paediatr. Int. J. Paediatr. 102, 2007–2009 (2013).
  9. Fernell, E. et al. Bumetanide for autism: open-label trial in six children.Acta Paediatr. (2020) https://doi.org/10.1111/apa.15723
  10. Hajri, M. et al. Bumetanide in the management of autism. Tunisian experience in Razi Hospital. La Tunisie Medicale (2019) 97, 08/09, 971-977.