La génétomanie ralentit l’innovation et la découverte de nouvelles thérapies en neurologie et psychiatrie

Depuis 4 décennies, les approches génétiques dominent le champ de la recherche et l’innovation se taillant la part du lion du faible budget de la recherche et l’innovation dédié aux maladies neurologiques et psychiatriques. On nous avait promis lors de la publication de la carte du génome humain que ces maladies, véritable fléau aggravé par l’accroissement de l’espérance de vie ne seraient bientôt qu’un lointain souvenir. Or il n’en n’est rien ! On ne dispose toujours pas de traitement efficace pour l’écrasante majorité des maladies neurologiques et psychiatriques. Aucun pour l’autisme, la schizophrénie, nombres de formes d’épilepsie infantiles ou adultes, la maladie d’Alzheimer, la maladie de Duchesne (celle du Téléthon) etc. Quand des traitements efficaces existent -même partiels- comme dans la maladie de Parkinson, elles ont peu à voir avec la génétique, le déficit en dopamine et l’utilisation de L Dopa comme les traitements plus récents par stimulation intracérébrale profonde ayant été découverts sans aucune relation avec l’approche génétique. Certes, les recherches sont toujours utiles et peuvent aboutir à des résultats imprévus mais avec les budgets de plus en plus limités disponibles, on est en droit de se demander si d’autres domaines ne souffrent pas de cette hégémonie. Le saucissonnage du financement par les fondations en fonction de maladies favorise les domaines les plus parlants en terme publicitaire et pas forcément ceux qui sont les plus nombreux et les plus coûteux à la communauté.

Cet échec de la « génétomanie » est dû à la pauvreté abyssale de concept et à une vision statique du fonctionnement du cerveau. Le cerveau est un organe dynamique doté d’une capacité inégalée de plasticité et d’adaptation. La relation un gène –une maladie ne résiste pas à l’analyse dans l’écrasante majorité des cas. Gènes et environnement opèrent en série pas en parallèle. L’écrasante majorité des maladies cérébrales n’est pas d’origine génétique ; les mutations génétiques causant dans la plupart des cas une plus grande susceptibilité qui se manifestera ou pas par un syndrome clinique en fonction des conditions de stress et de la vie. Ainsi dans l’autisme, on en est à plusieurs centaines de mutations possibles avec des relations qui ne sont pas causales le plus souvent nécessitant plusieurs mutations pour s’exprimer. Même dans des maladies clairement mono-géniques comme la chorée de Huntington, la maladie peut débuter à 10 ou 45 ans en fonction de critères externes. Certes, les maladies dites rares n’entrent pas dans ce cercle, les mutations entraimant souvent un syndrome ; mais si l’identification d’une mutation aide les parents de baptiser la maladie, cela ne se traduit pas par une piste de traitement. Or, nous savons que la mutation modifie la construction du cerveau et ce sont ces modifications et non la mutation initiale qui sont la cause directe de la maladie. En d’autres termes, corriger le gène déficient –par exemple par thérapie génique- ne va pas guérir le déficit. Me basant sur ces observations, j’ai proposé il y a maintenant 10 ans le concept de « neuroarchéologie » qui a été confirmé sur le plan expérimental et qui suggère que des altérations de la construction se traduisent par des neurones qui ne « murissent » pas et ce sont ces réseaux immatures qui sont la cause in fine de la maladie. Dans ces conditions, vouloir traiter en remettant le bon gène est analogue à la situation suivante : je conduis une voiture et le pneu éclate aboutissant à un accident et la destruction du moteur, la thérapie génique revient à remplacer le pneu !  Ce concept s’est déjà traduit par des essais cliniques en cours dans le traitement de l’autisme. Nous avons réussi 2 essais phase 2 et allons entreprendre en collaboration avec l’entreprise Servier une phase 3 finale (400 enfants, 2-18 ans-dans plusieurs pays européens). Il s’agit de la seule phase 3 mondiale (avec celle que va débuter Roche aux USA partant d’un principe actif différent).  Il faut donc pour comprendre et guérir ces maladies cesser de privilégier la génétique en faveur d’approches plus physiologiques essayant de déterminer comment une mutation modifie le fonctionnement des réseaux neuronaux et chercher les failles qui vont permettre de traiter ces maladies. Cela implique une réorientation de la recherche biomédicale en neurologie et psychiatrie vers une approche fonctionnelle privilégiant la recherche sur la maturation cérébrale et les méfaits des mutations génétiques et de l’environnement sur la croissance cérébrale. Cette modification urge car l’écrasante majorité de nos étudiants vont vers la génétique et sont compétents dans ces domaines et on trouve de moins en moins des jeunes chercheurs et équipes de recherches spécialisés en anatomo-pathologie, physiologie et physiopathologie, anatomie et morphologie fonctionnelle etc.

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