Le scandale Dépakine: le cerveau immature n’est pas un petit cerveau adulte

depakine

Depuis près de 3 décennies, nous savons que l’administration de Valproate de sodium (Dépakine) à une femme enceinte augmente le risque de maladies neurologiques et psychiatriques graves chez le nouveau-né. C’est d’ailleurs en administrant ce produit à une souris gestante que l’on obtient le modèle animal le plus utilisé pour étudier la pathologie autistique : des souriceaux « autistes » aux cerveaux mal développés. Ce modèle animal permet ux chercheurs de mieux comprendre la pathogenèse de maladies neurologiques et psychiatriques et de développer de nouveaux médicaments pour les traiter. Certes, le Valproate de sodium est un puissant antiépileptique qui s’est avéré efficace pour bloquer différents types de crises d’épilepsie, mais son administration à une femme enceinte pose une autre catégorie de problèmes que les autorités de santé comme l’entreprise qui l’a développée n’ont pas perçu et qui dépasse ce seul produit. En effet, les scandales de ce type ont été récurrents au cours des dernières décennies. La raison principale est que l’on omet de comprendre les règles générales de maturation cérébrale et les différences majeures qu’il y a entre le cerveau de la mère et celui de son fœtus. Ces différences ont des implications importantes en termes de thérapie mais aussi d’une façon plus générale de santé publique.

 i) L’activité du cerveau in utéro a pour but de valider la construction des réseaux de neurones et cartes corticales. Ainsi, notre rétine génère in utéro des activités électriques incompatibles avec la vision mais leur perturbation affecte la construction du cerveau visuel. De la même façon, les mouvements brusques et répétés produits par le fœtus sont souvent générés par la moelle épinière –pas par le cortex moteur comme chez l’adulte- et se propagent vers les centres nerveux. Ces activités contrôlent la maturation cérébrale un peu comme un check point confirmant ou infirmant la formation des réseaux de neurones fonctionnels. Par analogie à la construction d’un édifice, il y a le programme architectural et les réunions de chantier qui contrôlent et valident la construction. Il ne s’agit pas d’un programme génétique automatique mais il y a un espèce de contrôle continu de la construction. Par conséquent, toute molécule ou procédure ou mutation génétique va affecter la totalité du processus et avoir des effets délétères pouvant se manifester plus tard.

 ii) La 2ème complication est que les mécanismes moléculaires et cellulaires diffèrent fondamentalement de celles de l’adulte. Du coup, traiter une femme enceinte revient à traiter 2 entités distinctes avec des propriétés différentes et souvent incompatibles. La Dépakine comme nombre de produits thérapeutiques aura des actions différentes voire opposées sur le cerveau de la mère et celui de son fœtus, affectant des processus comme la migration de neurones qui a lieu uniquement dans ce dernier. Des effets délétères de la plupart des antiépileptiques ont été décrits dans des conditions expérimentales. Il est donc essentiel de développer une pharmacopée spécifique au cerveau en développement et de tenir compte du fait que la grossesse est une période extrêmement sensible qui nécessite des précautions particulières quant à l’administration de médicaments. Cela s’applique aussi aux drogues dites de confort-Prozac, valium ou autres agents antipsychotiques- qui peuvent avoir des effets différents chez la mère et le fœtus et doit être évitée si possible sachant que les données expérimentales et épidémiologiques suggèrent des effets délétères sur le fœtus. Dans un cadre plus large de santé publique, des données contraignantes montrent une augmentation de l’incidence de l’autisme chez bébés de femmes enceints qui ont habité proche (moins de 1.5km) d’un champ dans lequel des pesticides ont été utilisés.

Ainsi, le débat sur la Dépakine dépasse largement cette molécule et soulève des questions majeures de santé publique et de développement de médicaments. Il est essentiel de développer une pharmacopée spécifique du nourrisson et déterminer -au départ sur des modèles animaux – les effets de molécules sur la gestation. La grossesse est une période particulièrement vulnérable et des molécules ayant peu ou pas d’effets secondaires en dehors de cette période peuvent en avoir sur le fœtus. Reste que dans le cas de la Dépakine, les autorités comme l’industrie étaient au courant depuis longtemps et il est regrettable qu’il ait fallu autant de temps à tirer des conclusions.

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