Antibiothérapie et autisme : Hypothèse et intuition ne suffisent pas

On assiste à un florilège de solutions thérapeutiques en particulier sur l’autisme s’apparentant souvent à des « fake news » et à de la pollution scientifique. Il convient de rappeler les grands principes du développement de nouveaux traitements et d’aider les parents à se méfier des annonces intempestives. 

Une intuition aussi élégante soit elle ne suffit pas. Un prix Nobel en mal de publicité qui de surcroit n’a aucune expérience dans l’autisme ou les maladies neurologiques ou psychiatriques, décrète qu’il a trouvé la solution pour guérir l’autisme. Des essais hors de tout cadre réglementaire en faveur des effets bénéfiques de l’antibiothérapie basés sur des cas isolés sont suivis de rumeurs selon lesquelles cela marche, 1000 enfants auraient été testés avec succès. Pourtant la démarche requise est connue depuis des décennies. Partant d’une hypothèse, il faut réaliser des essais précliniques expérimentaux sur des modèles animaux -il y en a d’excellents- élaborer une hypothèse de travail, et faire un essai pilote dit de preuve de concept, randomisé en double aveugle et contrôlé. Puis quand ce premier essai est positif, il faut faire des essais randomisés en double aveugle multicentrique de phase 2 qui visent à déterminer la dose appropriée qui montre le meilleur rapport bénéfice/risque. Enfin, faire une phase 3 finale qui confirme l’efficacité du traitement (toujours de manière contrôlée) sur une population élargie à savoir une population qui présente en plus de la pathologie étudiée des co-morbidités courantes. Le but ici est aussi de se rapprocher de la population à qui le traitement sera prescrit dans la vie courante. Sous réserve d’erreurs ou de méconnaissance de notre part, on ne retrouve pas de publications qui attesteraient que des données de ce type sont disponibles pour l’antibiothérapie comme les probiotiques ou d’autres « solutions » proposées et souvent vécues comme magiques par les familles. Il convient sans jeter d’anathème de rappeler ces règles impératives et demander que les séquences soient respectées avant de faire des déclarations médiatiques. L’exemple du Covid-19 avec des promesses basées sur pas grand-chose illustrent les dangers d’outrepasser les séquences requises pour avancer vers un traitement. Dans notre modeste expérience personnelle, il aura fallu des décennies de recherche expérimentale pour l’un d’entre nous (Y B-A) puisse comprendre les altérations de l’inhibition cérébrale et ensuite découvrir un mécanisme fondamental possiblement impliqué dans des pathologies cérébrales dont l’autisme. Puis, une décennie pour nous deux pour passer aux essais cliniques avec des essais pilotes, puis double aveugle, randomisés et contrôlés, positifs et confirmés par d’autres équipes. Ensuite, avec l’entreprise pharmaceutique Servier, nous avons entrepris des études de phase 3 pédiatriques qui sont en train d’être effectues. Si celles-ci confirment les précédents résultats, nous pourrions après plus de 15 ans proposer un traitement. Le chemin est long, les difficultés de levées de fonds et administratives énormes, les exigences des autorités de santé lourdes, lentes, couteuses et parfois aberrantes, mais c’est le prix à payer.
Chi va piano va sano !  

Concernant la réunion du Groupe d’Intérêt Scientifique (GIS) Autisme et troubles du neuro-développement, il est toujours utile que les chercheurs se rencontrent et échangent sur leurs avancées. Par contre, les grandes messes avec les politiques sont utiles quand il y a des avancées notables dans la compréhension et le traitement de l’autisme. Est-ce le cas ? Depuis des décennies on nous promet que grâce à la génétique et aux grands plans de collecte et d’analyse de données (voir le projet Blue brain) les maladies neurologiques et psychiatriques seront bientôt un problème du passé. Pourtant, on ne peut pas dire que c’est le cas ! Il nous semble que cela est dû au fait que l’innovation, celle qui sort des sentiers battus, est souvent absente. Il faudrait attirer des équipes travaillant dans d’autres domaines qui peuvent irriguer le champ de l’autisme avec de nouvelles idées, plutôt que de compter sur celles qui poursuivent les mêmes approches depuis longtemps. Ensuite, pour comprendre et traiter l’autisme, la maternité doit être la cible première des travaux car il est largement proposé par les chercheurs et cliniciens de « naître » in utéro. Les questions redoutables que nous devons résoudre ou à minima comprendre partiellement sont : Comment l’évènement inaugural qu’il soit d’origine génétique ou environnemental perturbe le développement cérébral, créant des réseaux aberrants à l’origine du syndrome ? Comment ces réseaux aberrants perturbent ils le fonctionnement du cerveau ? Ce point est capital, car la cible thérapeutique n’est plus l’événement inaugural mais les cascades de modifications qu’il a engendré in utéro et pendant la naissance, voire la période périnatale. C’est le concept de Neuroarchéologie, le syndrome est dû aux ensembles de neurones qui n’ont pas muris à cause d’un épisode néfaste, générant des activités qui perturbent le fonctionnement cérébral. Notre approche thérapeutique depuis une dizaine d’années est d’ailleurs basée sur ce concept. Or nos connaissances sur la maternité et le développement de l’autisme sont faibles. L’approche génocentrique dominante ne va pas résoudre le problème sans les études post génomiques et des effets de l’environnement sur la maternité et la naissance. La compréhension des mécanismes physiologiques altérés de façon précoce est cruciale car couplée avec un diagnostic aussi précoce que possible doit être au cœur de l’approche biologique/thérapeutique à envisager.

En conclusion, des essais sauvages effectués sans données expérimentales et concept global sont vouées à l’échec. Elles minent la confiance du public en nos efforts de développer de nouveaux traitements, et donnent de faux espoirs aux parents déjà éprouvés par des syndromes qui pèsent lourdement sur leurs vies ! Il faut de l’ordre et de la méthode ; des concepts globaux suivis de recherche expérimentale utilisant y compris des approches aujourd’hui considérées ringardes comme l’électrophysiologie, l’anatomie, le traçage de voies atteintes etc. Des études épidémiologiques sur la maternité en parallèle à l’utilisation de l’imagerie 3D expérimentale in utéro vont finir par nous permettre de cerner les signes annonciateurs d’un désordre à venir. La combinaison de pronostiques/diagnostiques précoces, suivies d’interventions comportementales, suivies plus tard par des agents pharmaceutiques capables de sélectivement bloquer ces activités immatures vont permettre d’atténuer la sévérité du désordre.

Yehezkel Ben-Ari & Eric Lemonnier
Y B-A : CEO Neurochlore, Président de IBEN
E L : CHU Limoges

Références :

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