Biographie
Je suis né le 1er décembre 1943 au Caire (Égypte). J’ai suivi mes études secondaires au collège des frères du Caire puis au lycée agricole de Nahalal en Israël. J’ai ensuite poursuivi des études supérieures à l’Université hébraïque de Jérusalem en Israël puis à l’Université Paris VI (1971) en France. Après divers post-doctorats de 1973 à 1980 successivement à l’Université de Cambridge, l’Université d’Oslo et enfin l’Université McGill de Montréal, je suis revenu m’installer en France. En 1986, j’ai pris la succession d’Alexandre Minkowski à la direction de l’unité INSERM U29 « Neurobiologie et physiopathologie du développement » à l’hôpital Cochin-Port Royal.
En 1999, j’ai fondé et pris la direction de l’Institut de Neurobiologie de la Méditerranée (Inmed) sur le campus de Marseille-Luminy. J’y dirige actuellement un groupe de recherche. J’ai également fondé deux entreprises de biotechnologies : Neurochlore qui a pour vocation de comprendre et traiter l’autisme et B&A Therapeutics de comprendre et traiter la maladie de parkinson.
L’Institut de Neurobiologie de la Méditerranée Le Bâtiment Inmed a été construit par l’INSERM sur un plan architectural du cabinet norvégien Snohetta qui est aussi à l’origine de la construction de la bibliothèque d’Alexandrie ou de l’opéra d’Oslo. Basé au départ sur la migration de Paris des chercheurs et techniciens de l’unité 29 de l’INSERM, L’Inmed accueille plus de 130 chercheurs et techniciens et de nombreux post-doctorants de divers nationalités. L’institut héberge également une pépinière d’entreprises pour les développement de médicaments et d’approches thérapeutiques, un espace de formation de lycéens et de membres d’associations de patients à la recherche (Tous Chercheurs) et une collection de sculptures et de peintures que j’ai acquises et collectées tout au long de ma carrière. |
Prix et distinctions
- 2000 : Grand Prix Milken de la fondation Américaine de l’épilepsie
- 2002 : Grand prix de la Santé de l’EDF
- 2006 : prix de la fondation Rotary de France
- 2009 : Grand Prix de l’INSERM
- 2009 : Docteur Honoraire de l’Université de Liège (Belgique)
- 2010 : Grand prix de la société Européenne de l’épilepsie
- 2012 : Grand prix du FNRS de Belgique
- 2014 : 4e prix Crea13 du Conseil Général des Bouches-du-Rhône
Recherche
La maturation cérébrale
Dans le domaine de la maturation cérébrale, dès la fin des années 1980, mes collaborateurs et moi-même avons mis en évidence que les neurones immatures ont, à un stade précoce de leur développement, une concentration plus élevée en chlore intracellulaire. Cela a pour conséquence que l’acide gamma-aminobutyrique (GABA), dont l’action est transmise par des flux de chlore, excite les neurones immatures, alors qu’il inhibe ceux des adultes. Or le GABA est le principal transmetteur de l’inhibition cérébrale et la cible de très nombreuses molécules anti-épileptiques, anxiolytiques et anesthésiantes, telles les benzodiazépines. Ainsi, ces agents consommés par une femme enceinte auront des effets opposés sur les neurones de la mère et de l’embryon, ce qui a d’importantes implications cliniques.
Nous avons ensuite mis en évidence que, peu avant l’accouchement, les hormones libérées par la mère préparent le fœtus à la naissance, en réduisant justement le chlore intracellulaire, ce qui entraîne une baisse de l’activité neuronale et une sorte d’anesthésie. Cela augmente ainsi la résistance des neurones aux accidents liés à l’accouchement et, notamment, aux épisodes anoxiques (manque d’oxygène) et traumatiques, avec des implications notamment en cas de naissances prématurées.
Nous avons également réalisé les premiers enregistrements de neurones centraux chez des primates in utero et découvrent les premiers « patrons » de décharge des réseaux neuronaux, apportant un schéma général de la séquence de maturation de l’activité neuronale.
Ces découvertes et les avancées conceptuelles qu’elles permettent soulignent l’importance de l’environnement dans le développement cérébral et les conséquences majeures, en termes de santé publique, de séquelles, souvent irréversibles, secondaires à des événements ayant altéré les activités électriques pendant la grossesse.
Épilepsies et accidents vasculaires cérébraux
Les travaux que nous avons menés avec mon équipe ont apporté des avancées conceptuelles majeures dans la compréhension des épilepsies et, en particulier, de l’épilepsie temporale qui, à elle-seule, constitue une grande partie des épilepsies rebelles aux traitements. Nous avons été les premiers à développer le modèle animal qui mime le mieux les aspects électro-graphiques, cliniques et histopathologiques de ce type d’épilepsies. Nous avons aussi montré que l’administration d’une molécule, l’acide kaïnique (un analogue de structure de l’acide glutamique isolé de l’algue rouge Digenea simplex), engendre des crises associées à des lésions dans des régions cérébrales sensibles aux crises, suivies d’une réorganisation du réseau neuronal et de la formation de nouvelles connexions aberrantes entre neurones.
En d’autres termes, le cerveau, après une lésion, forme de nouvelles connexions dont les propriétés vont contribuer à l’expression du syndrome. Le processus neurodégénératif est un processus continu, avec une « plasticité réactionnelle » qui joue un rôle central dans l’origine du syndrome. Ainsi, « la crise entraîne la crise » par l’intermédiaire d’une cascade : crise, lésion, bourgeonnement, formation de nouvelles synapses et genèse de nouvelles crises. Ces observations ont été, pour la plupart, confirmées chez l’homme et le concept de plasticité réactive est au centre des études actuelles. D’autant que cette plasticité réactive semble opérer dans d’autres maladies neurologiques et, notamment, dans les séquelles d’épisodes d’accidents cérébrovasculaires.
Neurochlore : comprendre et traiter l’autisme
En 2011, la découverte de l’action bénéfique de la Bumétanide, un diurétique, sur les symptômes de l’autisme, nous a poussé, Eric Lemonnier, Nouchine Hadjikhani et moi-même, à fonder Neurochlore, une jeune structure hébergée par l’Inmed. Cette Start-Up conduit les tests cliniques nécessaires à l’obtention d’une autorisation de mise sur le marché. La Bumétanide agissant sur le chlore intracellulaire, Neurochlore se consacre à la fois au développement du médicament et à la recherche fondamentale pour comprendre les mécanismes moléculaires de l’autisme et les mécanismes d’action de la Bumétanide.
Plus d’informations sur Neurochlore
Plus d’information sur les essais cliniques en cours
B&A Therapeutics : comprendre et traiter la maladie de Parkinson
La maladie de Parkinson (MP) est due à la dégénérescence des neurones dopaminergiques de la substance noire qui innervent le striatum. Le traitement pharmaceutique de la MP est basé pour l’essentiel sur la compensation de l’absence de dopamine par l’administration d’un précurseur de la dopamine, la L-dopa. Reste que cette approche a ses limites et notamment une perte d’efficacité progressive et des dyskinésies qui interviennent après quelques années. Il est donc essentiel de trouver de nouvelles approches thérapeutiques non basées sur le système dopaminergique et dans ce but déterminer les effets de l’absence de dopamine sur les neurones du striatum. Dans un travail récent, nous avons découvert que la principale population de neurones du striatum, les neurones épineux de taille moyenne (MSNs), qui constituent 95% des neurones du striatum, génèrent des activités GABAergiques géantes dans deux modèles souris de la MP. Ces courants sont une signature de la maladie car L-Dopa comme la lésion du noyau subthalamique qui chez l’homme atténuent la maladie éliminent aussi ces courants. Par conséquent, des médicaments qui bloquent ces courants géants pourraient constituer une nouvelle approche thérapeutique.
Qui génère donc ces activités ? Nos travaux expérimentaux suggèrent que ces activités sont dus à une augmentation excessive de chlore dans une sous populations de neurones du striatum. Cette augmentation aboutit à une excitabilité des neurones qui du coup génèrent des courants géants. Du coup la question est comment baisser ces taux de chlore ? or il s’avère qu’un diurétique- la Bumétanide- connu pour son action sur un des principaux mécanismes d’entrée de chlore dans les cellules du rein comme dans les neurones bloquent totalement ces courants géants (résultats non publiés). Du coup, nous avons entrepris un essai clinique pilote sur 4 patients atteints de MP avec le professeur P Damier (Nantes) et obtenus des résultats prometteurs (en cours de rédaction).
Fort de ces observations, nous avons créé B&A Therapeutics avec des chercheurs et des cliniciens experts dans la compréhension et le traitement de la maladie de Parkinson afin de comprendre la régulation du chlore intracellulaire et leurs conséquences sur les signaux GABAergiques, identifier les neurones qui génèrent ces courants géants et entreprendre des essais cliniques destinés à mettre sur le marché des nouveaux agents susceptibles d’atténuer la maladie de Parkinson.