Malgré des efforts considérables et des investissements conséquents, il n’y a toujours pas de traitements efficaces de nombreuses maladies neurologiques et psychiatriques et notamment l’autisme et les autres syndromes du développement. Il y a 2 raisons majeures
I) Ces syndromes naissent in utero, ce qui modifie le parcours en quelque sorte de la pathogenèse du syndrome. Comme, je l’ai expliqué déjà, l’élément déclenchant va modifier les séquences maturatives et se traduire par des altérations de la construction cérébrale bien avant la naissance. Le concept de Neuroarchéologie que j’ai développé il y a maintenant 17 ans se traduit par des ensembles de neurones déplacés et mal connectés qui restent « immatures » générant des activités qui perturbent le fonctionnement cérébral. Ceci explique probablement aussi l’hétérogénéité de l’autisme et aussi des syndromes ayant une composante génétique significative comme l’X fragile, Rett, voire la trisomie 21.
II) Cette hétérogénéité est aussi à l’origine des échecs d’essais cliniques. Pour rappel, un médicament est mis sur le marché après une séquence composée d’une phase 1 – tester l’innocuité du traitement, phase 2 -un essai limité pour tester son efficacité et phase 3 un essai très large sur plusieurs pays afin de valider son efficacité. Or, pour l’autisme, 9 essais phase 2 se basant sur nos travaux ont été réalisé avec succès et montré que la Bumétanide atténue la sévérité de l’autisme (plus de 1000 enfants par le monde ont été traités avec succès). Malgré cela la phase 3 a échoué, interdisant la poursuite du développement.
Partant de l’idée que l’hétérogénéité du syndrome pourrait être à l’origine de cet échec, nous avons utilisé une approche type IA (ou plutot Machine Learning- ML) afin de réanalyser les données de la phase 3. Il faut savoir que dans celle-ci, il faut qu’une seule échelle de diagnostic soit améliorée par rapport au placébo. Cette échelle, est la moyenne de nombreux paramètres (plus de 60 pour le SRS), ce qui atténue les conclusions de cet essai car une moyenne n’est jamais qu’une moyenne ! Nous avons donc réanalysé toutes les données de la phase 3 – sous-entendu toutes les sous échelles des critères cliniques- afin de tester l’hypothèse que certains de ces paramètres pourraient être atténués par le traitement. Et effectivement, nous pouvons identifier 20 à 40% des enfants qui répondent au traitement. Ceci est très prometteur, car susceptible d’atténuer pas mal d’enfants autistes (incidence proche de 2%). cette conclusion est d’ailleurs valable pour des tas d’autres syndromes/maladies y compris avec une composante majeure d’origine génétique. Des larges essais cliniques échouent alors même que les essais phase 2 avaient réussi car ces syndromes sont hétérogènes contrairement à une idée reçue. Il est probable que ces mêmes limites seront observées pour des syndromes comme l’X Fragile, Rett, voire la trisomie 21, cela a déjà été le cas pour le syndrome de l’X Fragile.
Cependant, il convient de rappeler que tout étude de type ML doit être validée afin d’éviter que les résultats ne soient de type corrélatif, dus au « hasard » en quelque sorte. Nous devons donc effectuer une nouvelle phase 2/3 avec des critères d’inclusion basés sur ces paramètres que nous avons identifiés. Le problème est financier sachant que cette étude va couter environ 3-4M€ que nous devons lever/trouver. Si notre essai valide nos données ML, la suite est quasiment garantie, un essai de type phase 3 sera réussi permettant d’avoir le 1er traitement de l’autisme. C’est ce à quoi j’investis mes efforts.
La leçon de ce propos est que nous devons apprendre de nos échecs comme partout en science. Il va devenir essentiel d’identifier des classes de syndromes parmi les patients afin de centrer sur elles les essais cliniques et c’est là ou l’IA va s’avérer essentielle, permettant d’analyser rapidement de larges cohortes de données permettant de décomposer un syndrome en une série de syndromes partageant notamment une même sensibilité à un traitement particulier. Prétendre qu’un seul et même médicament sera efficace pour traiter tous les enfants autistes (ou autres) est une chimère et/ou une promesse qui ne sera pas tenue. Mais arriver à traiter une partie des patients, ce n’est déjà pas mal comme but et pour ceux impliqués un grand soutien. Ici aussi une certaine humilité s’impose comme tout ce qui a trait aux maladies neurologiques et psychiatriques.
