Yehezkel Ben-Ari participera à la réunion de BIO Europe à Stockholm début novembre pour développer des partenariats avec des sociétés pharmaceutiques et des investisseurs pour traiter l’autisme et les tumeurs cérébrales.
Le co-transporteur NKCC1, qui régule l’inhibition GABAergique et le volume cellulaire, est hyperactif dans de nombreux troubles cérébraux, notamment l’autisme, le syndrome de l’X fragile et de Rett, les traumatismes cérébraux, les épilepsies, les traumatismes cérébraux, les infarctus cérébro-vasculaires, les maladies de Parkinson, de Huntington et d’Alzheimer, divers cancers et tumeurs, les douleurs chroniques, etc. Nos efforts sont centrés sur l’autisme et les tumeurs cérébrales et s’appuient sur des développements de 1ère et 2ème génération.
I. Autisme
1ère génération : L’inhibiteur générique spécifique de NKCC1 restaure l’inhibition dans des conditions expérimentales (Y. Ben-Ari et al. 2007)(Tyzio et al. 2006) et atténue la sévérité de l’autisme dans 9 essais randomisés en double aveugle de phase 2 (>1030 enfants) réalisés dans différents pays (Yehezkel Ben-Ari 2017)(Xiao et al. 2024). La bumétanide améliore les interactions visuelles, l’identification des figures émotives et les altérations de l’IRM fonctionnelle (Hadjikhani et al. 2018). Pourtant, notre essai de phase 3 a échoué (Fuentes et al. 2023) ; il utilisait comme critère principal CARS2 – une moyenne de 15 items différents – et comme deuxième critère SRS – une moyenne de 65 items différents, en plus du DSM. Nous avons testé l’hypothèse selon laquelle l’analyse des sous-échelles pourrait révéler les répondeurs au bumétanide. En effet, 30 à 40 % des enfants répondant à la bumétanide peuvent être identifiés lors d’une phase 3 de réanalyse par apprentissage automatique de toutes les sous-échelles. Cette identification est désormais protégée par un brevet. Nous recherchons des partenaires/investisseurs pour réaliser une phase 3 en utilisant ces caractéristiques d’inclusion.
2ème génération : Nous avons synthétisé et breveté plus de 120 nouveaux inhibiteurs de NKCC1, dont certains sont encore plus puissants que le bumétanide. Nous recherchons maintenant des partenaires/investisseurs pour amener nos inhibiteurs à des études d’autorisation de mise sur le marché (IND) et à la phase clinique 1. Compte tenu du grand nombre de troubles susceptibles d’être traités par des inhibiteurs de NKCC1, notre vaste collection de médicaments brevetés est extrêmement précieuse.
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I. Tumeurs cérébrales et glioblastome
1ère génération : De nombreuses preuves suggèrent que le générique Bumetanide (Algharabil et al. 2012)(Cuddapah et Sontheimer 2011)(Garzon-Muvdi et al. 2012) comme l’agent anthelminthique Mebendazole réduisent les tumeurs cérébrales, y compris le glioblastome (Jordan et Wilson 2004)(Gallia et al. 2021). En utilisant des lignées cellulaires de glioblastome humain et des tumoroïdes extraits de matériel réséqué chirurgicalement, nous montrons que les deux agents peuvent agir en synergie : de faibles doses inefficaces de Meb et de Bum réduisent la migration et augmentent l’apoptose lorsqu’ils sont combinés. Dans un essai pilote, la combinaison (Meb + Bum) améliore les conditions cliniques et augmente la survie sans générer de nouveaux effets secondaires. Nous procédons à un essai plus important (10 patients). La combinaison a été protégée par un brevet. Nous recherchons des partenaires/investisseurs pour réaliser une phase 3 destinée à mettre le combo sur le marché.
En parallèle, nous avons testé nos nvelles molécules sur des tumeurs prélevées des patients et montrer qu’elles ont des effets +++ sur les tumeurs augmentant la mort cellulaire.
2ème génération. Nous avons synthétisé et protégé par brevet plus de 120 nouveaux inhibiteurs de NKCC1, dont certains sont même plus puissants que le bumétanide. Dans les lignées cellulaires de glioblastome humain et les tumoroïdes extraits d’une résection chirurgicale, certains de ces nouveaux inhibiteurs de NKCC1 bloquent la migration et augmentent l’apoptose sans avoir d’impact sur les cultures de fibroblastes. Dans les tranches d’hippocampe de rongeurs, ils renforcent l’inhibition GABAergique et réduisent les crises d’épilepsie sans affecter les courants synaptiques et les courants gérés par le voltage. Nous recherchons actuellement des partenaires/investisseurs pour amener nos inhibiteurs à des études d’autorisation de mise sur le marché (IND) et à la phase clinique 1.
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Références
Algharabil, Jehad, Douglas B. Kintner, Qiwei Wang, Gulnaz Begum, Paul A. Clark, Sung Sen Yang, Shih Hua Lin, Kristopher T. Kahle, John S. Kuo, and Dandan Sun. 2012. “Inhibition of Na-K + -2Cl – Cotransporter Isoform 1 Accelerates Temozolomidemediated Apoptosis in Glioblastoma Cancer Cells.” Cellular Physiology and Biochemistry. https://doi.org/10.1159/000339047.
Ben-Ari, Y., J.-L. Gaiarsa, R. Tyzio, and R. Khazipov. 2007. “GABA: A Pioneer Transmitter That Excites Immature Neurons and Generates Primitive Oscillations.” Physiological Reviews 87 (4): 1215–68. https://doi.org/10.1152/physrev.00017.2006.
Ben-Ari, Yehezkel. 2017. “NKCC1 Chloride Importer Antagonists Attenuate Many Neurological and Psychiatric Disorders.” Trends in Neurosciences 40 (9): 536–54. https://doi.org/10.1016/j.tins.2017.07.001.
Cuddapah, Vishnu Anand, and Harald Sontheimer. 2011. “Ion Channels and Tranporters in Cancer. 2. Ion Channels and the Control of Cancer Cell Migration.” American Journal of Physiology – Cell Physiology 301 (3): 1–16. https://doi.org/10.1152/ajpcell.00102.2011.
Fuentes, Joaquin, Mara Parellada, Christina Georgoula, Guiomar Oliveira, Stéphane Marret, Véronique Crutel, Cristina Albarran, et al. 2023. “Bumetanide Oral Solution for the Treatment of Children and Adolescents with Autism Spectrum Disorder: Results from Two Randomized Phase III Studies.” Autism Research, no. July: 1–14. https://doi.org/10.1002/aur.3005.
Gallia, Gary L, Matthias Holdhoff, Henry Brem, Avadhut D Joshi, Christine L Hann, Ren-yuan Bai, Verena Staedtke, et al. 2021. “Neuro-Oncology Advances Diagnosed High-Grade Gliomas : Results of a Phase 1.” Neuro-Oncology Advances 3 (November 2020): 1–8. https://doi.org/10.1093/noajnl/vdaa154.
Garzon-Muvdi, Tomas, Paula Schiapparelli, Colette ap Rhys, Hugo Guerrero-Cazares, Christopher Smith, Deok Ho Kim, Lyonell Kone, et al. 2012. “Regulation of Brain Tumor Dispersal by NKCC1 through a Novel Role in Focal Adhesion Regulation.” PLoS Biology 10 (5). https://doi.org/10.1371/journal.pbio.1001320.
Hadjikhani, N., J. Åsberg Johnels, A. Lassalle, N.R. Zürcher, L. Hippolyte, C. Gillberg, E. Lemonnier, and Y. Ben-Ari. 2018. “Bumetanide for Autism: More Eye Contact, Less Amygdala Activation.” Scientific Reports 8 (1): 1–8. https://doi.org/10.1038/s41598-018-21958-x.
Jordan, Mary Ann, and Leslie Wilson. 2004. “Microtubules As a Target For” 4 (April). https://doi.org/10.1038/nr1317.
Tyzio, Roman, Rosa Cossart, Ilgam Khalilov, Marat Minlebaev, Christian A. Hübner, Alfonso Represa, Yehezkel Ben-Ari, and Rustem Khazipov. 2006. “Maternal Oxytocin Triggers a Transient Inhibitory Switch in GABA Signaling in the Fetal Brain during Delivery.” Science 314 (5806): 1788–92. https://doi.org/10.1126/science.1133212.
Xiao, Hong Li, Han Zhu, Jia Qi Jing, Si Jia Jia, Su Hong Yu, and Chang Jiang Yang. 2024. “Can Bumetanide Be a Miraculous Medicine for Autism Spectrum Disorder: Meta-Analysis Evidence from Randomized Controlled Trials.” Research in Autism Spectrum Disorders 114 (February): 102363. https://doi.org/10.1016/j.rasd.2024.102363.
